PCR:癌癥早篩行業深度研究：從技術角度看早篩，液體活檢乘風破浪_DNA

開篇序言

近年來隨著發病率的不斷升高，腫瘤已經成為全球第一大殺手。據CA數據顯示，2020年全球新發癌癥1929萬病例，新增死亡996萬病例，其中，中國新發癌癥457萬病例，新增死亡300萬病例，發病人數和死亡人數位居全球第一。

癌癥早期篩查是指借助于快速、簡便、有效的方法，從大量無癥狀的“健康”人群中篩選出腫瘤高危群體或者腫瘤陽性患者的過程。癌癥早篩對應腫瘤“三早預防”中的早期發現環節，是早期發現癌癥和癌前病變的重要途徑，在腫瘤發現、治療的整個周期中發揮著至關緊要的作用。

傳統癌癥篩查的手段主要集中在影像學篩查、內鏡篩查、腫瘤標志物篩查，存在侵入性強、靈敏度差、依從性低等缺陷。液體活檢技術，也被稱為腫瘤無創診斷技術，是指通過血液、唾液、尿液等體液對癌癥進行診斷的技術，具有無創、高效、準確等優點。

隨著液體活檢技術的發展和成熟，癌癥早篩市場有望從早期探索階段進入高速成長階段。剛剛過去的2020年，Illumina以80億美金收購全球早篩龍頭公司Grail，ExactSciences以21.5億美金收購液體活檢明星企業Thrive，在中國市場，根據動脈網統計，2020年共有16家布局癌癥早篩業務的企業完成17筆融資，累積融資約為63億人民幣。

隨著中國癌癥早篩代表企業燃石醫學、泛生子、諾輝健康的陸續上市，癌癥早篩行業成為資本市場近期關注的重點之一，安信證券醫藥研究團隊緊追投資熱點，長期深度觀察癌癥早篩行業并籌劃系列研究報告，本篇報告為該系列第一篇，將從癌癥早篩技術角度展開研究，重點探討以下問題：

1、傳統癌癥篩查手段存在什么痛點？

2、基于液體活檢的癌癥早期篩查技術有哪些？

3、如何評價一款癌癥早篩產品的檢測能力？

1.癌癥早篩風口來臨，液體活檢奠定技術基礎

1.1.腫瘤成為全球最大殺手，現有篩查技術存在明顯缺陷

1.1.1.腫瘤發病率逐年升高，成為全球最大殺手

腫瘤發病率逐年升高，成為全球最大殺手。2021年2月4日，CA期刊發布全球最新癌癥統計數據，2020年全球癌癥新發病例1929萬例，其中新發人數排名前十的癌癥分別是：乳腺癌226萬、肺癌220萬、結直腸癌193萬、前列腺癌141萬、胃癌109萬、肝癌91萬、宮頸癌60萬、食管癌60萬、甲狀腺癌59萬、膀胱癌57萬，其占比分別為：11.7%、11.4%、10.0%、7.3%、5.6%、4.7%、3.1%、3.1%、3.0%、3.0%，其中乳腺癌取代肺癌成為全球第一大高發癌種。2020年全球癌癥死亡病例996萬例，其中死亡人數位居前十的癌癥分別是:肺癌180萬、結直腸癌94萬、肝癌83萬、胃癌77萬、乳腺癌68萬、食管癌54萬、胰腺癌47萬、前列腺癌38萬、宮頸癌34萬、白血病31萬，其占比分別：18.0%、9.4%、8.3%、7.7%、6.9%、5.5%、4.7%、3.8%、3.4%、3.1%，總體死亡率極高，其中肺癌死亡病例遠超其他類型癌癥，位居死亡人數首位。

加密錢包Trust Wallet集成Sui Network:金色財經報道，加密貨幣錢包Trust Wallet宣布集成Sui Network。 Sui基金會表示，主網上線后，超過50%的計劃代幣將用于項目的開發。[2023/5/4 14:42:06]

中國癌癥成為第一大死因，發病人數和死亡人數位居全球第一。根據世界衛生組織國際癌癥研究機構在2019年的估計，全球范圍內年齡小于70歲的人群中，有57個國家癌癥已經成為第一大死因，有55個國家癌癥成為第二大死因。在中國，癌癥已經成為第一大死因，2020年，中國癌癥新發病例457萬例，占全球23.7%，中國癌癥死亡病例300萬例，占全球30.0%，發病率、死亡率均位居全球第一。

1.1.2.現有篩查技術存在明顯缺陷，迫切需要技術革新

癌癥的早期發現可以進行提前干預，明顯降低死亡率、延長生存期，因此癌癥早期篩查具有非常重要的意義。目前有明確早期篩查指南的腫瘤只有結直腸癌、乳腺癌、宮頸癌，其他癌種都屬于推薦篩查指南。根據現有篩查指南推薦，癌癥篩查方式主要分為影像學篩查、內鏡篩查及腫瘤標志物篩查三種類型。

1）影像學篩查：是指借助于各種成像技術，對人體內部結構和器官形成清晰的影像，進而判斷生理功能狀況及病理變化，確定是否有癌變發生。目前廣泛采用影像學篩查手段的癌癥為乳腺癌、肺癌。乳腺癌篩查主要面向40歲-70歲女性群體，推薦篩查方式為超聲、乳腺鉬靶，主要缺陷在于對致密型乳腺、近胸壁腫塊的顯示不佳，且有放射性損害，檢測頻次過高可能會發生癌變。肺癌篩查主要面向50歲-74歲人群，推薦篩查方式為低劑量螺旋CT、常規X線胸片，主要缺陷在于存在滯后性，較難發現早期癌變。

2）內鏡篩查：是指借助于先進的光學儀器，從體外經過自然管道進入到體內，檢測體內是否有異變發生。目前廣泛采用內鏡篩查手段的癌癥是結直腸癌、胃癌。結直腸癌篩查主要面向50歲以上人群，推薦篩查方式為結直腸鏡；胃癌篩查主要面向40歲以上人群，推薦篩查方式為胃鏡。結直腸鏡和胃鏡可以實現體內可視化，具有極高的檢測靈敏度，可以作為診斷結直腸癌和胃癌的金標準，其主要缺陷在于醫療資源有限，同時檢測過程存在較大不適感，患者依從性較低。

3）腫瘤標志物篩查：腫瘤標志物是指伴隨腫瘤出現而增加的特定物質，例如抗原、酶、受體、激素、特異性蛋白等成分，通過免疫學、生物學等方法可以快速檢測這些物質的變化，進一步確定人體內是否有腫瘤異變。目前廣泛采用腫瘤標志物篩查手段的癌癥是前列腺癌、肝癌。前列腺癌篩查主要面向45歲以上男性群體，推薦篩查手段為PSA腫瘤標志物檢測；肝癌篩查主要面向40歲以上人群，推薦篩查方式為AFP腫瘤標志物檢測。盡管PSA、AFP等腫瘤標志物的檢測在臨床中應用廣泛，但是普遍存在靈敏度、特異性不足等問題。

現有篩查手段存在較大局限性，迫切需要技術革新。根據前十大高發癌種的篩查指南來看，無論是影像學篩查、內鏡篩查還是腫瘤標志物篩查，均存在較大缺陷。影像學篩查中常用手段包括超聲、X射線、CT、MRI、氣鋇雙重對比造影等，其局限性主要體現在需要腫瘤達到一定體積大小后才能檢測，存在明顯滯后性，同時影像檢測伴隨輻射，不能作為實時檢測手段，頻繁檢測有一定的致癌風險；內鏡篩查常用手段包括胃鏡、結直腸鏡、膀胱鏡等，其局限性主要體現在檢測范圍有限，檢測價格昂貴，檢測時會讓人體產生不適并可能引發交叉感染；腫瘤標志物篩查常用手段包括PSA檢測、PG檢測、AFP檢測，其局限性主要體現在準確率較低，特異性不足，假陰性率及假陽性率偏高。

前中國人民銀行副行長朱民：美國的銀行還會發生爆倉:金色財經報道，前中國人民銀行副行長朱民近日表示，硅谷銀行這件事是一個非常典型的銀行資產錯配、期限錯配、結構錯配、管理不當，當外部環境變化的時候，特別是利率環境變化的時候，沒能夠及時調整產生的問題。朱民認為美聯儲與財政部的動作速度是比較慢的，硅谷銀行事件是一個典型的銀行管理錯誤，疊加銀行內部的道德風險問題。美國的銀行還會發生爆倉嗎？朱民給出了肯定的答案：還會，至少在區域銀行還會。[2023/3/19 13:13:38]

1.2.液體活檢技術應運而生，為腫瘤早期發現提供全新思路

液體活檢技術為腫瘤早期發現提供新思路。液體活檢技術，也被稱為無創診斷技術，是指通過血液、唾液、尿液等體液對疾病進行診斷的技術。1997年，盧煜明等在國際著名醫學期刊《柳葉刀》上發布的文章中表明孕婦的血漿內存有較高濃度的胎兒DNA，可用于唐氏綜合征的無創產前診斷。2015年，液體活檢被《麻省理工大學科技評論》評選為“十大突破技術”。近些年來，液體活檢技術被再次延伸至腫瘤學相關研究，廣泛應用于腫瘤的早期篩查、伴隨診斷、個體化治療、預后監測等眾多領域。

與現有癌癥篩查技術對比，液體活檢技術用于癌癥早篩具有以下優點：

1)無創：液體活檢的檢測樣本通常為血液、唾液、尿液等體液，取樣過程方便快速，對人體的侵入性較低，依從性良好。

2)高效：檢測過程操作簡單，對醫療資源的依賴性較低，樣本可及性高，方便進行多次取樣，檢測周期通常在1-2周。

3)準確：與傳統篩查手段相比，靈敏度和特異性顯著提升，同時可以評估整體的腫瘤情況，真正實現腫瘤的早期發現。

2.技術關鍵在于靶標類型選擇，ctDNA甲基化優勢明顯

2.1.液體活檢技術應用的關鍵在于靶標類型選擇

液體活檢技術應用的關鍵在于靶標類型選擇。一般而言，液體活檢的腫瘤來源生物標志物主要包括循環腫瘤細胞、循環腫瘤DNA、外泌體、微小核糖核酸等，不同靶標類型具有不同的檢測特點。

循環腫瘤細胞：原發灶或轉移灶脫落進入外周血的腫瘤細胞，具有更強的流動性和侵襲性，更易粘附于血管壁進而穿透，最終產生遠處轉移。由于CTCs的完整性，因此可提供關于腫瘤形態或蛋白表達的信息。

循環腫瘤DNA：壞死或凋亡的細胞釋放到血液中的DNA，被稱為循環游離DNA，而在腫瘤患者的血液中，一部分cfDNA來自死亡的腫瘤細胞，這部分DNA被定義為循環腫瘤DNA。

外泌體：一種細胞原性的囊泡，其內含有蛋白質和miRNA等遺傳物質，通過對腫瘤性外泌體的檢測分析可以得到腫瘤細胞的相關信息。

微小核糖核酸：一類內源性的具有調控功能的非編碼RNA，大小長約20-25個核苷酸，在轉錄、RNAs加工和翻譯水平調控基因的表達，進而影響腫瘤的發生和進展。

CTCs和ctDNA的研究較為成熟，ctDNA更具優勢。相較于其他幾種腫瘤來源的生物標志物，CTCs和ctDNA的學術研究及應用研究更為成熟，截止到2019年3月，已有194項液體活檢技術及相關應用在美國臨床試驗注冊平臺注冊使用，所使用的生物標志物均為CTCs和cfDNA/ctDNA。CTCs在腫瘤發生早期由原發腫瘤進入血液，可以通過其物理化學特性的差異從正常血細胞中分離出來，在癌癥早期檢測和晚期疾病管理方面具有較大潛力。CTCs檢測的主要痛點在于捕獲難度和識別難度較大，因為在轉移性癌癥患者的血液循環系統中，每1x109個正常血細胞中只有一個CTC。與CTC檢測相比，ctDNA檢測可以提供個性化的疾病檢測方案，在癌癥早期檢測的敏感性相對更高，成為目前市場上應用最為廣泛的靶標類型。

V神地址賣出約99億枚CULT，后者短時下跌13.7%:金色財經報道，據PeckShield監測，約15分鐘前，V神地址將近99億枚CULT交易為58枚ETH。同時該Token下跌13.7%。[2023/3/7 12:46:57]

2.2.循環腫瘤DNA甲基化成為最佳觀測指標

2.2.1.循環腫瘤DNA甲基化技術優勢明顯

循環腫瘤DNA是直接來自于腫瘤細胞或者循環腫瘤細胞的片段化DNA，其中包含了突變、缺失、插入、重排、拷貝數異常以及甲基化等相關突變信息。

目前，ctDNA相關研究聚焦在以下3個方向：甲基化；堿基突變；拷貝數變異。

1)甲基化：DNA甲基化主要發生在人體基因組富含胞嘧啶和鳥嘌呤的序列即CpG島中，大多數的CpG島位于啟動子區域。健康人群的基因組中，CpG島中的CpG位點通常處于非甲基化狀態，而在CpG島外的CpG位點通常是甲基化狀態的。當腫瘤發生時，CpG島中的CpG位點會呈現高甲基化狀態，而CpG島外的CpG位點呈現非甲基化狀態。基因組中DNA甲基化狀態的改變會導致染色體的不穩定或基因表達的異常，如原癌基因的表達和抑癌基因的失活，與腫瘤的形成密切相關。

2)堿基突變：堿基突變屬于基因組學研究范疇，通過影響基因表達從而參與腫瘤的發生，不同位臵的堿基突變對基因表達有不同的影響。編碼區堿基突變可能引起密碼子出現錯義、移碼、終止等異常，導致基因表達的蛋白質序列發生改變，最終誘發癌癥，例如，編碼區NF2基因編碼腫瘤抑制蛋白merlin，NF2基因上的錯義突變會導致merlin蛋白質結構改變，加速蛋白質的降解，最終蛋白質的總量變少，腫瘤抑制能力減弱。非編碼區堿基突變會導致基因不能正常轉錄，從而誘發癌癥，例如，CDKN2A基因的5'UTR區域的突變G-34T會導致出現異常的起始密碼子AUG，降低正確起始密碼子的結合效率，并最終誘發黑色素瘤。

3)拷貝數變異：拷貝數變異屬于基因組學研究范疇，是由基因組發生重排而導致的，一般指長度為1kb以上的基因組大片段的拷貝數增加或減少。基因組拷貝數的異常通常會導致基因劑量的改變，影響基因的正常功能，如拷貝數增加會引起MYC、ERBB2和CCND1等原癌基因的過表達，拷貝數缺失會導致BRCA1、PTEN和CDKN2A等抑癌基因的失活，進而破壞細胞周期、細胞凋亡、DNA修復和基因轉錄等細胞生命活動的正常調控機制，導致細胞癌變。

基于ctDNA突變的液體活檢技術存在明顯缺陷。基于深度測序來檢測基因突變的方法一般能夠達到的檢測極限在0.1-0.5%之間，而《Nature》相關研究發現，攜帶1cm3腫瘤的早期患者ctDNA濃度一般在0.008%左右，與基因突變的檢測能力存在數量級上的差異，這也是基于ctDNA突變的液體活檢技術在早期癌癥篩查中的痛點。

杭州拱墅區2023年經濟穩進提質發展16條：推廣數字文化產品:金色財經報道，杭州市拱墅區出臺《“拼經濟·開門紅”拱墅區2023年經濟穩進提質發展16條》政策，其中第13條提到：積極推廣數字文化產品：加大NFT、網絡拍賣、云展廳、虛擬攝制等數字化文化產品推廣應用，視項目的創新性和影響力，按照產品銷售額或技術服務收入的10%最高不超過100萬元扶持。[2023/1/7 10:59:39]

ctDNA甲基化兼顧信號豐度和信號強度，具有明顯優勢。ctDNA甲基化與腫瘤早期癌變密切相關，相對于ctDNA突變，甲基化不僅可修飾位點多，并且具有組織/癌種特異性，可以兼顧信號豐度和信號強度，與其他指標相比具有明顯優勢。以Grail為例，2019年ACSO上發表了其所嘗試的三種檢測方法：基于超深度測序的靶向突變檢測、全基因組甲基化檢測、拷貝數變異檢測中，全基因組甲基化檢測取得最優的實驗結果，且研究發現可以將甲基化的范圍縮減至針對靶標基因的甲基化檢測。

2.2.2.亞硫酸鹽為主要的甲基化樣本處理方式

近年來，甲基化的檢測技術不斷更新迭代，目前依據對樣本DNA預處理方式的不同，可以將ctDNA甲基化的檢測手段分為三大類：

基于限制性內切酶的預處理；

基于親和富集的預處理；

基于亞硫酸氫鹽的預處理。其中，基于亞硫酸鹽的預處理來進行ctDNA甲基化的檢測和分析的技術最為成熟，是當前的主流技術手段。

1)基于限制性內切酶的預處理：限制性內切酶的原理是利用一組對甲基化敏感度不同的同裂酶分別或者依次切割ctDNA，其中，最常用兩對限制性內切酶是“HpaⅡ+MspⅠ”和“Sma1+PspA1”。

2)基于親和富集的預處理：親和富集的原理是基于甲基結合蛋白從基因組ctDNA中分離出CpG島，目前常見的方法包括MeDIP法和MIRA法，分別適用于識別DNA單鏈和雙鏈中的CpG甲基化，進而進行高通量分析。

3)基于亞硫酸氫鹽的預處理：利用亞硫酸氫鹽進行預處理的方式為目前主要的預處理手段，其原理為ctDNA經亞硫酸氫鹽處理后，未甲基化的胞嘧啶被轉化成尿嘧啶，甲基化的胞嘧啶保持不變，經過PCR擴增后，尿嘧啶變為胸腺嘧啶，從而區分這種轉換的差異。基于亞硫酸氫鹽處理，發展出多種測定ctDNA甲基化的分析方法，如甲基化特異性PCR、實時熒光PCR、第二代測序、核酸質譜等。此外，研究人員開發了一種結合亞硫酸氫鹽和限制性內切酶的預處理手段——組合亞硫酸氫鹽限制性分析。COBRA先用亞硫酸氫鹽處理ctDNA后行PCR擴增，再用限制性內切酶識別轉化后序列中的酶切位點，消化產物電泳分離，與完全非甲基化陰性對照組比較，得出序列中特異位點甲基化水平。該方法的相較于單一方式預處理的優勢在于：適用于大量樣本的分析；可以進行甲基化水平的定量分析；適用于大量石蠟包埋的臨床樣本。

2.3.多組學技術為行業發展主流趨勢

Placeholder合伙人：ETH將會是元宇宙的“國庫券”:10月27日消息，前Ark Invest加密負責人、現Placeholder VC合伙人Chris Burniske在社交媒體對BTC、ATOM、SOL和ETH做出評論，他表示BTC是加密貨幣的OG，是美聯儲濫發美元的一種“數字平衡”，2100萬枚BTC是流動性的一面鏡子；ATOM將主權區域和無限定制較好地結合在一起；SOL是最務實、最進取的一個加密貨幣，而ETH則代表了樂觀主義和理想主義，許多加密貨幣信徒和建設者可能沒有想到它能有如此大的成績，ETH將會是元宇宙的“國庫券”。[2022/10/27 11:47:34]

單一靶標檢測存在缺陷，多組學研究符合行業發展主流趨勢。隨著高通量測序技術的發展，單一組學的檢測技術已經得到廣泛的研究和應用，尤其是ctDNA甲基化的檢測技術已經相對成熟。但是，任何單一靶標都不足以闡明腫瘤復雜的發病機制，因此將多組學整合分析是主流發展趨勢，這將為闡明腫瘤的發生發展、實現精準診斷、個體化治療提供新的技術手段。

結合多維度生物數據分析，多家企業布局多組學。多組學專注于研究癌細胞在基因組、轉錄組、蛋白質組、表觀遺傳組、代謝組等多分子水平的變化，結合生命科學、計算機科學等多門學科技術，對影響腫瘤發生的多種復雜影響因素進行分析、解讀，幫助研究者更深層次地了解癌癥發生的機制，為臨床治療提供有效指導。從各家公司的檢測靶標來看，多家布局多組學，例如泛生子的“甘預”同時檢測ctDNA堿基突變、ctDNA甲基化以及蛋白標志物，諾輝健康的“常衛清”同時檢測1個堿基突變位點、2個甲基化位點以及血紅蛋白，和瑞基因的“萊思寧”同時檢測ctDNA甲基化、拷貝數異常以及片段化分析。

3.關注核心技術指標，為癌癥早篩提供評價標準

3.1.基于靈敏度和特異性的ROC曲線為主要評價體系

靈敏度和特異性是現階段衡量癌癥早篩產品性能的核心參數。對于一款早篩產品而言，最理想的輸出是患癌人群全部檢測為陽性，未患癌人群全部檢測為陰性，但由于技術存在壁壘、檢驗過程偏差等多方面因素的影響，最終的檢出結果往往會存在四種可能情況：實際患癌/檢出陽性、實際患癌/檢出陰性、實際未患癌/檢出陽性、實際未患癌/檢出陰性。靈敏度是指在所有實際患癌的人群中檢測出陽性的比例，代表了產品對患者的檢出能力水平；特異性是指在所有實際未患癌的人群中檢測出陰性的比例，代表了產品對健康人群的排除能力水平。兩個參數從技術層面上體現了早篩產品對受檢群體的分辨能力，是現階段受到大眾廣泛聚焦的關鍵統計指標。

ROC曲線下面積AUC可綜合評估早篩產品的檢測能力。早篩產品的靈敏度和特異性很難兼顧，設定高特異性的同時，通常會導致靈敏度的下降，因此不能僅僅依據指標絕對值的大小來判斷產品性能的優劣。在試驗過程中，通過設臵不同的陽性-陰性截斷點，可得到一系列隨之變化的靈敏度和特異性數值組合。以特異性為橫坐標，靈敏度為縱坐標，將各組合點連接即能繪制出受試者工作特征曲線，曲線與橫坐標圍成的面積AUC可以用于產品檢測能力的綜合評估。AUC取值范圍為，其數值越接近1，表明產品檢測的準確性越高。

從靈敏度和特異性角度看，結直腸癌、肝癌等單癌早篩走向成熟。在單癌種范圍內，結直腸癌、肝癌早檢的評估指標較其他癌種凸顯優勢，行業內領先產品的靈敏度和特異性可同時達到90%以上，主要原因在于結直腸癌甲基化信號強，肝癌釋放ctDNA量多，與血液接觸性大，更易被檢出。在結直腸癌早篩領域，多家布局公司的現有檢測指標達到高水平，國內企業諾輝健康的產品“常衛清”對結直腸癌的檢測靈敏度為95.5%，特異性高達87.1%；海外企業GuardantHealth的產品“LUNAR-2”，在特異性97%的水平上，對結直腸癌的檢測靈敏度達90%。在肝癌早篩領域，泛生子的產品“HCCscreen”通過創新技術突破，實現了92%的靈敏度和93%的特異性；和瑞基因的產品“萊思寧”的靈敏度和特異性分別可達到95.7%和93.1%。從靈敏度和特異性角度來看，結直腸癌、肝癌早篩產品進展最快，正逐步走向成熟。

不同產品之間不能直接對比，前瞻性研究結果是早篩注冊的依據。目前市場上針對結直腸癌和肺癌的早篩產品較多，但是由于不同產品的技術路徑和檢測樣本不同，沒有進行過嚴格的頭對頭對照試驗，各家產品的靈敏度和特異性不能放在一起直接比較。一般而言，早篩產品的注冊需要經過嚴格的回顧性研究和前瞻性研究，其中回顧性試驗的結果僅能作為輔助診斷的依據，不能單獨使用，如果想要注冊成為可以在健康人群中使用的早篩級別產品，需要完成多中心、大隊列的前瞻性試驗，目前國內僅諾輝健康的“常衛清”完成注冊性臨床。

從靈敏度和特異性角度看，泛癌種早篩提升空間大，其性能受檢測癌種數影響。在泛癌種早篩領域，海外癌癥早篩龍頭公司Grail研發的產品“Gelleri”是典型代表，目前可以檢測癌癥類型超過50種，總體靈敏度和特異性分別達到44%和99.3%。國內領先企業燃石醫學的產品“ELSA-seq”同樣備受矚目，目前對6種癌癥類型的總體靈敏度為80.6%，特異性為98.3%。泛癌種早篩產品的檢測能力受到檢測癌種數的影響，一般來說，隨著檢測癌種數增多，其檢測性能通常會下降。以“Galleri”為例，對于20多種癌癥類型，當特異性為99.3%時，其靈敏度可達到55%；對于12種致死率高的特定腫瘤類型，當特異性為99.3%時，其靈敏度可提升至76%。與單癌種早篩產品相比，泛癌種早篩領域天花板更高，技術攻關難度更大，其靈敏度和特異性指標還存在較大的提升空間。

3.2.關注PPV和NPV，早篩產品評估需多方面考量

減少“誤診”事件發生，陽性預測值和陰性預測值亦非常關鍵。早篩的意義在于有盡可能多的“未來患者”能在出現臨床癥狀前被檢出，陽性預測值和陰性預測值能很好地對此定義進行詮釋，這是除靈敏度和特異性外，另一組受到廣泛關注的統計參數。陽性預測值是指在所有檢測為陽性的人群中，真正患癌人數的比例；陰性預測值是指在所有檢測為陰性的人群中，真正健康人數的比例。PPV值低，意味著假陽性人數多，容易造成健康受試者不必要的恐慌情緒，以及后期額外的診療和費用支出；NPV值低，意味著假陰性人數多，造成僥幸檢測為陰性的癌癥患者耽誤診療，甚至錯過最佳治療時機。一般來說，對于診斷級別產品，其目的更偏重于確診病癥，應更多關注PPV；對于篩查級別產品，其目的更偏重于讓健康個體“放心”，應更多關注NPV。PPV和NPV的提升，可以減少“誤診”事件的發生，保障受檢人群對早篩產品的信任度，為早篩產品實現商業化奠定基礎。

部分早篩產品進展迅速，PPV值優于金標準，NPV值超過99%。現有金標準檢測的PPV大多不超過30%，根據美國國家癌癥研究所的SEER腫瘤數據庫分析，低劑量螺旋CT的PPV僅為4.4%，便隱血檢測的PPV僅為1.2%，乳腺鉬靶檢測的PPV僅為4.4%。從PPV和NPV角度看，部分早篩產品已實現對金標準的性能超越。Grail在招股說明書中表示，PPV是最具價值的指標，也是癌癥早檢中與臨床相關性最高的指標，其泛癌種早篩產品“Galleri”PPV達到43%，實現里程碑式的跨越；泛生子肝癌早篩產品“HCCscreen”PPV值達到35%，同時NPV高達99.6%，顯著優于目前臨床上的超聲檢查聯合甲胎蛋白檢測；在燃石醫學的目標應用場景中，設定理想的PPV為32%，NPV為99.6%，即每3個檢測為陽性的人群中有1個會確診為癌癥，每250個檢測為陰性的人群中僅有1個會確診為癌癥，這一目標有望盡早實現。

關注提前檢測期、溯源準確率等其他評估指標。早篩的另一重要落腳點在于“早”，提前多久能檢出也是對早篩產品性能的重要評估，越早發現癌癥，產品的有效性越好。聯合影像學檢測后，和瑞基因的“萊思寧”可比傳統檢測方法提早6-12個月甚至更早篩查出極高危人群。艾米森的“艾長康”可提前5-10年發現癌前病變及早期腸癌。鹍遠基因的產品“Panseer”能夠比臨床診斷最多提前4年發現5種常見癌癥的微量癌癥甲基化信號。此外，在泛癌種早篩領域，癌癥信號的定位也很重要，產品的溯源準確率亦是重要的評估參數。目前，思勤醫療的“思康寧”對器官溯源準確度為67%，燃石醫學的ELSA-seq對于98.6%的樣本進行溯源分析，準確率為81%，Grail的Galleri對96%的樣本進行溯源分析，準確率可達93%。

不能僅僅依靠單一指標，早篩產品評估需多方面考量。早篩產品檢測性能的評判不能僅僅專注于某個單一指標，而是需要結合多個參數，分癌種、分癌癥期數進行綜合評估。對于后期診療傷害小的癌種，可以容忍較低的特異性，關注重點應更多放于靈敏度等其他指標。對于現有公布的指標，其數值也并非絕對固定，往往會隨著試驗類型、受檢人群數量、受試者年齡、受試者健康狀況等因素而發生改變，同時，增加抽血量、進行更頻繁的檢測也可以提升癌癥早檢的準確度。除此之外，對于泛癌種早篩來說，通常檢測癌種數增多，產品研發所需投入越大，所以還需要在提升檢測性能帶來的邊際利益與耗費的邊際成本之間進行權衡，避免過度檢測事件發生。因此，早篩產品的評估需要結合現實情況，進行多方面考量。

4.重點企業分析

諾輝健康：基于熒光PCR的FIT-DNA多靶點腸癌篩查技術。

泛生子：基于MutationCapsule的肝癌篩查技術。

燃石醫學：基于ELSA-seq甲基化檢測的多癌種篩查技術。

貝瑞基因：基于cSMART的多組學肝癌篩查技術。

華大基因：基于GeneArcTM和EpiPlexTM的腸癌、肝癌篩查技術。

艾德生物：基于熒光PCR的單靶點腸癌篩查技術。

5.風險提示

5.1.產品研發失敗的風險

雖然液體活檢技術已經相對成熟，但是大部分產品尚處于早期研發階段，缺少大規模的前瞻性臨床數據支持，存在一定的研發失敗風險。

5.2.商業化推廣不及預期

目前大部分癌癥早篩產品還沒有拿到注冊證，多數產品通過醫療服務形式進行推廣，商業化前景存在一定的不確定性。

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